Nature 系列回顾：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

气喘热应用领域关键性十分困难亚太区摘录为我们看出有了在以前的 2018 年当中所获得的关键性十分困难，在这些文章当中，该应用领域的主要专家描述了他们挑选的本亚太区 3-5 项关键性十分困难，摘录了它们的临床影响，以及对举例来说和未来科学研究的影响。

该亚太区摘录在线发表于气喘应用领域权威学报 Nature Reviews Rheumatology（影响遗传器皿质 IF：15.661）上，小编将上头您充分揭示气喘热应用领域一个中心十分困难的精彩内容。

1-皮肤病的预防性和用药

2018 年，皮肤病心脏病的用药获得了重大十分困难，出有现了一种更进一步由医生为首的增大突变排泄的监管方式，并有证据表明别嘌呤醛似乎比非布司他具有格外好的心肺部安全性。

关键性十分困难：

以医生为为首的医疗可以改善皮肤病病患者的治果，而且具有成本经济效益 1

非布司他在皮肤病和心肺部疟疾病患者当中应轻率使用 2

IL-1β胺康纳单促可以预防性皮肤病心脏病而不改变突变排泄高度 3

皮肤病的监管建言

编号

引荐意愿

1

诊疗职员只需提供诊疗关的信息，做好病患者教育工作

诊疗职员使用气喘热学会突变排泄建言透过符合要求用药，进而提供理论上的皮肤病监管

克服病患者对疟疾的立场，并向他们提供有关皮肤病的性质、因素、联系、后果和用药提案的信息

2

评估皮肤病的相当严重以往和肺炎

皮肤病的相当严重以往可以通过皮肤病山下的假定或影像学上的侵蚀来评估

对冠心病、冬瓜尿病、慢性肾脏疟疾、心肺部疟疾、肥胖等共病应透过筛查和适当用药

3

的游戏突变排泄溶解度的能够

一般病患者 6u2009mg/dl

皮肤病山下皮肤病、侵蚀性皮肤病病患者 5 mg/dl

4

开始叛排泄用药

根据假定的肺炎选择增大排泄用药和算起用药的血糖

使用别嘌呤醛作为一线用药

非布司他用药同时假定心肺部疟疾的病患者并不只需要轻率

保证病患者对似乎在开始增大排泄用药之后十分困难频发的皮肤病心脏病有预防性措施，有预防性皮肤病心脏病的行动计划

5

监测突变排泄和滴定排泄用药以达到能够

每月监测突变排泄，直到达到能够

十分困难的随访病患者似乎有助于坚决用药

保证叛排泄用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内细胞内内是 RA 潜在的靶向用药唯一可

长期以来细胞内细胞内内仍然是生器皿学的一个中心，但在以前的十年当中，我们逐渐认识到细胞内生器皿能量学在适度致病内功能方面的重要性。2018 年的有助于科学研究已经强调细胞内细胞内内是类气喘关节炎的潜在用药抗病毒。

如何通过新陈细胞内内来调控上皮细胞的呢？示意图我们来看类气喘关节炎 (RA) 当中细胞内细胞内内适度基质和致病内的上皮细胞过程，如下图标明。己冬瓜分散酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 内皮细胞 RA 关节成肝脏样滑膜细胞内的蹂躏性。通过脱氧内皮细胞 GPR91 转化成的脱氧作用于表皮细胞内的肺部聚合，通过低氧作用于遗传器皿质 1α(HIF1α) 适度肺部表皮生长遗传器皿质 (VEGF) 聚合。单核肝细胞内当中灭活冬瓜原裂解酶分散酶 3β(GSK3β) 引致冬瓜酵解和硫酸磷酸化叛低，活性氧聚合叛低，真核生器皿膜电位叛低，真核生器皿关的膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性十分困难：

成肝脏样滑膜细胞内超冬瓜酵解，理解大量己冬瓜分散酶 2 (hexokinase 2, HK2)，内皮细胞其蹂躏表型；阻碍 HK2 是一种更进一步用药策略 1

通过脱氧内皮细胞 GPR91 排泄的脱氧作用于表皮细胞内的肺部聚合表型，通过低氧作用于遗传器皿质 1α内皮细胞肺部表皮生长遗传器皿质排泄，引致移入、蹂躏和肺部萌发叛低 2

在类气喘性关节炎和动脉疟疾当中，冬瓜原裂解酶分散酶 3β唯一可内皮细胞依赖于内质网到真核生器皿转运镁，肝细胞内的细胞内内社会活动叛低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症有助于当中致病组的效用

结构性红斑皮肤癌（SLE）是多脑部诱发疟疾的揭示，它是由肠道防卫唯一可的可能会酪氨酸和对最理论上的生命合组部分的病原体识别引发。在 2018 年，小肠病原体和候选致病的亢进扩张带入 SLE 病症有助于当中最一个中心的关键性十分困难。

关键性十分困难：

在皮肤癌易感大鼠和结构性红斑皮肤癌 (SLE) 病患者亚群当中，致病从小肠分散到肝脏，似乎驱动酪氨酸关的遗传器皿质的理解和自身促体的激发 1

对腺嘌呤体 Ro60 的许多现代大肠杆菌共栖类似于性器皿透过病原体触发，可使易感个体激发病理诱发和疟疾关的的诱发 2

与湿气综合征病患者类似于，SLE 病患者小肠菌群重要性有限；相比之下，这两台病患者的舌头菌群合组有较大区别 3

示意图是似乎引发 SLE 病症的致病生器皿有助于右图：在健康人群当中，小肠外围完好，由多种哺乳动器皿合组的小肠菌群处于动态平衡正常。频发明显的结构性红斑皮肤癌 (SLE) 似乎与小肠菌群重要性有限和小肠外围受损有关，从而引致许多不同的菌群关的的病原体亢进。大肠杆菌分散到引流淋巴结和肝脏可引致乙基烃内皮细胞 (AhR) 系统的触发、I 型酪氨酸 (IFN) 关的遗传器皿质的理解叛低以及自身促体的激发。早期小肠定植过渡到 B 细胞内库，并且有助于致病群哺乳动器皿的平衡和对涉及诱发病症机理的人类自身促原的大肠杆菌直向类似于性器皿的敏感性。暴露于大肠杆菌直系类似于性器皿可以随之而来自身促体（例如腺嘌呤核受体 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 胺来优化用药

Wnt 波形表征唯一可是现今用于颚骨质疏松症的裂解细胞内内替代疗法的能够。2018 年的科学研究揭示了格外多关于抑制控制 Wnt 关的波形表征的信息，以外天然 Wnt 抑制有助于和更进一步裂解细胞内内波形通路，可以用来克服问题举例来说用药上头来的关键时刻。

关键性十分困难：

抑制 Wnt 胺在颚骨当中的调升，这似乎是促硬化受体替代疗法的裂解细胞内内效用的平台期因素，也似乎是促 Dickkopf 关的受体 1 替代疗法的有限功效的因素 1-2

Wnt1 波形通路似乎是一种更进一步低密度脂受体内皮细胞关的受体 5 (LRP5) 实质上的裂解细胞内内唯一可 3

以前认为鞘氨醛-1-衍生器皿是偶联遗传器皿质，现今似乎是促转化成用药的抗病毒 4

针对开端 Wnt 波形表征的替代疗法上头来的关键时刻有很多：针对低密度脂受体内皮细胞关的受体 5 (LRP5) 内皮细胞的 Wnt 级联 (Wnt/LRP5 级联) 的促硬化剂用药的初始血糖虽然是裂解细胞内内的，但会随之而来天然 Wnt 胺的调升，并在后续相同血糖的用药当中被变形。随着时间的更长，这种调升抑制了用药的裂解细胞内内效用，引致「用药平台」。2018 年考虑到了包含 Wnt 级联和鞘氨醛-1-衍生器皿波形唯一可在内的裂解（或半裂解）波形唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 胺调升的受限尚不明了。攻陷 Wnt 胺调升的其他方式是阻碍多种胺或转用无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 胺时期的到来

Janus 分散酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞内遗传器皿质靶向下游波形表征，可理论上用药诱发性疟疾和气喘性疟疾。现今已经研发出有更进一步 JAK 胺，可以依赖性抑制个体 JAK 细胞内唯一可，以外格外窄细胞内遗传器皿质谱，但这些胺与现有药器皿相比如何？

关键性十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性胺，在银屑病关节炎的用药当中显著，且从未一连串的安全性问题 1

非甾体类促炎药在先的强直性脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期化疗假定依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的理论上性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇